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Fu commissionato dal banchiere Luca Pitti nel 1448 al Brunelleschi. Il progetto originario prevedeva un edificio molto più piccolo dell'attuale. Il fallimento del banchiere provocò la sospensione dei lavori che furono ripresi un secolo dopo quando fu acquistato dai Medici che nel 1549 ne fecero la loro residenza e lo ampliarono. A quel periodo risale il bel cortile e le due ali laterali, progettate dall'Ammannati.
Il palazzo subì diversi rimaneggiamenti nel corso dei secoli come ad esempio l'ingrandimento del prospetto e per la sistemazione della piazza e fu sede dei Lorena e della corte Sabauda quando Firenze divenne capitale d'Italia.

Attualmente hanno sede nel palazzo e nel retrostante Giardino di Boboli alcuni tra i più importanti musei fiorentini:
la Galleria Palatina (al primo piano), con le collezioni dei Granduchi con capolavori dal XV al XVII secolo di Tiziano, Giorgine, Raffaello, Rubens;
la Galleria d'Arte Moderna (all'ultimo piano);
il Museo degli Argenti (al pian terreno e al mezzanino);
la Galleria del Costume;
il Museo della Carrozze;
il Museo delle Porcellane;
la Collezione Contini Bonacossi;
gli Appartamenti Reali e l'Appartamento della Duchessa d'Aosta.

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